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由人工智能驱动的临床阶段药物发现公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布发现靶向ENPP1的临床前候选化合物ISM5939，该潜在同类最佳（Best-in-class）候选药物，有望为肿瘤免疫和低磷酸酯酶症（HPP）提供新的治疗选择。
ENPP1是一种外核苷酸焦磷酸酶，在调节免疫、心血管、神经系统、组织矿化和血液系统功能的嘌呤信号传导中发挥重要作用，ENPP1高表达与肿瘤转移、免疫逃逸、多癌种较差预后相关。研究结果显示，ENPP1抑制剂可通过调节胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，进而增强宿主免疫系统抗肿瘤效果。
此外，抑制ENPP1已被验证可以通过降低焦磷酸根离子（PPi）产生重建体内磷酸盐平衡和矿物化过程。该机制被视为开发罕见病低磷酸酯酶症（HPP）小分子药物的可行策略之一，该疾病的特点是儿童骨骼和牙齿矿化障碍、成人复发性跖骨应力性骨折、骨痛和愈合不良等。
候选药物ISM5939由英矽智能自主研发的分子生成与设计平台Chemistry42辅助设计，是一款高度新颖的口服ENPP1抑制剂，在体内实验中表现出较强的抗肿瘤效果。此外，临床前实验结果显示ISM5939具有良好安全性特征、体外ADMET特性和体内药代动力学（PK）特征，有望实现QD（每日一次）给药，提高患者依从性。英矽智能现已启动针对该候选药物的IND-enabling研究，以尽快将该项目推进至临床验证阶段，同时在HPP模型中进一步探索其有效性。
在人工智能和计算机辅助药物设计（AIDD/CADD）的帮助下，英矽智能在项目启动后3个月就获得了具有开发潜力的先导化合物。在经验丰富的药物化学团队支持下，英矽智能进一步对该先导化合物展开优化，通过结构调整解决了化合物的CYP自诱导等问题，保证在连续给药的情况下药物暴露量稳定。该候选分子于2023年4月被提名为临床前候选化合物。
英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，“ISM5939的分子结构新颖，和已公开的专利有很大差异，再次验证了生成式人工智能从头设计候选药物分子的能力 。尽管ENPP1是较早受到关注的肿瘤免疫靶点，但针对它的新药研发进展相对缓慢。英矽智能期待对该候选化合物进行快速验证，尽早将新的肿瘤免疫疗法带到临床。”
自2014年成立以来，英矽智能率先将生成化学、生成生物学等生成式人工智能解决方案应用于药物设计与开发，并整合搭建商业化人工智能药物研发平台Pharma.AI，涵盖靶点发现引擎PandaOmics、生成化学平台Chemistry42、临床预测和方案优化平台inClinico。以生成式人工智能平台为驱动，英矽智能持续为多元化疾病领域带来变革，进展最快的纤维化项目已完成了I期临床试验，取得积极顶线数据，并获得美国FDA孤儿药认定。
英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov表示，“依赖于大量的数据积累和不断发展完善的人工智能技术，英矽智能已经迅速完成了多款潜力候选药物的靶点发现和开发。目前，英矽智能拥有31条自有管线，靶向纤维化、肿瘤、免疫、中枢神经系统疾病等领域的29个靶点。2021年至今，ISM5939是我们提名的第12款临床前候选化合物，期待这款针对潜力靶点ENPP1的肿瘤免疫药物尽快进入IND-enabling阶段。”
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